كلية الطب

الكيمياء الفراغية والمجال الطبي

حدد لويس باستير لأول مرة الجزيئات النشطة بصريًا في عام 1843 أثناء فصل الرواسب المتبلورة لحمض التارتريك التي تم تجميعها في أحواض النبيذ. حيث لاحظ أن الرواسب المتبلورة كانت صورًا معكوسة لبعضها البعض ، لكن لها نفس الأشكال والخصائص الكيميائية.

كذلك لاحظ ان الجزيئات النشطة لتدوير الضوء بنفس الحجم ، ولكن في اتجاهات متعارضة. نوع واحد يستدير الضوء المستقطب إلى اليسار (laevorotatory) والآخر يمينًا (dextrorotatory). أكدت دراسات التصوير البلوري بالأشعة السينية في عام 1951  لأحماض الترتريك، وأثبتت أن التوزيع الفراغي لكل منها معاكس للاخر "نموذج اليدين"

نموذج اليدين، كلاهما صورة مراة للاخرى

الكيمياء المجسمة Stereochemistry ، التي تُعرف أحيانًا باسم "كيمياء الفضاء" ، هي دراسة كيفية ترتيب الذرات والمجموعات مكانيًا داخل الجزيئات. تكمن اهميتها في دراسة نشاط الدواء لأن شكل الدواء يؤثر على كيفية تفاعله مع الجزيئات البيولوجية المختلفة (الإنزيمات والمستقبلات وما إلى ذلك، التي سيتفاعل معها في الجسم، فلابد ان يكون توزيعه الفراغي عكسه ليتم التلامس) . يهتم علماء الكيمياء الحيوية بشكل خاص بالكيمياء المجسمة لأنها تؤثر على مدى تفاعل المواد الكيميائية السامة. تكون غالبية التفاعلات الجسدية ذات خصوصية فراغي ، مما يعني أن الجزيئات ذات التكوينات الذرية الخاصة فقط هي التي سترتبط بمواقع المستقبلات على الخلايا.

السبب الرئيسي الأكثر شيوعًا للانتقائية الفراغية stereoselectivity  في الحرائك الدوائية هو التمثيل الغذائي الانتقائي للأدوية. انتقائية Enantiosivity هي ميل أيض الإنزيمات إلى تفضيل متماثل واحد من مركب دوائي على الآخر.

الأيزومرات isomeric  هي مجموعات الجزيئات التي لها نفس الصيغة الكيميائية ولكن لها تراكيب كيميائية مختلفة باسم. نظرًا لأن الأيزومرات المتميزة قد يكون لها تقاربات إنزيمية ومستقبلات مختلفة ، مما يؤدي إلى تغيير خصائصها الحركية الدوائية والديناميكية الدوائية ، فإن الأيزومرية مهمة.

عندما ترتبط ذرة كربون بأربعة مجاميع مختلفة ، يُقال إنها ذرة كربون كيرالية (غير متماثلة) ويُرمز لها على أنها مركز عدم تناسق Asymmetry. 

يتم تشكيل شكلين من الجزيء (كلاهما صورتان معكوستان) من الكربون الكيرالي ، ويطلق على هذين الشكلين اسم صورة المرآة Enantiomers. قد يكون لأحد الإناشيومر المضادة للدواء تأثير مفيد مرغوب فيه بينما قد يتسبب الآخر في آثار جانبية خطيرة وغير مرغوب فيها ، أو حتى في بعض الأحيان آثار مفيدة ولكنها مختلفة تمامًا. على سبيل المثال: تستخدم الأحماض الأمينية L في تخليق البروتين ، بينما لا تستخدم الأحماض الأمينية D في إنتاج البروتينات ، فإن الأحماض الأمينية L هي كذلك

عادةً ما تظهر الجزيئات الكبيرة مثل عديد الببتيدات والبروتينات والحمض النووي وما إلى ذلك عدم تناسق توافقي في جميع أنحاء الجزيء بأكمله ؛ في هذه الحالة ، يمكن للمرء أن يتحدث عن chirality الجوهرية أو الحلزونية. نظرًا لأن البشر ليسوا متماثلين تمامًا ، يمكننا أن نؤكد أنه حتى جسم الإنسان ، إذا كان يُعتقد أنه جزيء واحد ، له تباين جوهري في الداخل وكذلك في الخارج.

نظرًا لوجود أيزومر L أو D فقط لمادة كيميائية معينة ، فإن الأشكال الفراغية الكيرالية لهذا الجزيء لها تأثيرات فسيولوجية مميزة ، مما يجعل أيزومرات D و L مهمة في علم الأدوية. ونتيجة لذلك يمكننا إنشاء الأيزومرات بشكل انتقائي. هذا يمكننا من توزيع الأدوية المحتوية على جزيء فراغي واحد بطريقة أكثر أمانًا وفعالية وأكثر تركيزًا. 

اصبح لدينا مصطلح جديد وهو الإينانشومرات، وتمثل وجود شكلين من الأيزومرات الفراغية ، يمكن أيضًا الإشارة إليها على أنها متشابهة ، وتأتي التسمية من الكلمات اليونانية enántios ، والتي تعني "العكس" ، و meros ، والتي تعني "الجزء". النشاط البصري Optical activity هو المصطلح المستخدم لوصف قدرة هذه الجزيئات على تدوير الضوء المستقطب بنفس الحجم في اتجاهات معاكسة. المركز الفضائي   Stereocenter هو المركز في الجزيء الذي يعمل كمرساة لمجموعات أخرى من الذرات لترتيب نفسها في الفضاء بطريقة يمكن من خلالها تبديل مواقع أي مجموعتين.

المركبات الإنانشيومر Enantiomeric   لها نشاط بصري، أي أنها نشطة بيولوجيا. أحد الأمثلة على الجزيء النشط بصريًا هو البروتين ، حيث يُشار إلى كل من المتضادمين الخاصين به إما L- أو D-. 

تصف الحركية الدوائية التأثيرات الفسيولوجية لدواء معين. 

أولاً ، تؤثر الأيزومرية الفراغية على مدى فاعلية الدواء. على سبيل المثال ، يكون للشكل L - بروبرانولول تأثير حجب بيتا المطلوب بينما يكون D-بروبرانولول غير نشط. 

ثانيًا ، تؤثر الأيزومرية الفراغية على التأثيرات الدوائية ؛ methorphan هو مثال جيد على ذلك.

يقلل الشكل D من السعال ، في حين أن الشكل L هو مسكن أفيوني قوي. 

ثالثًا ، تختلف الإمكانات العلاجية والعواقب السلبية للإيزومرات الفراغية. على سبيل المثال ، يستخدم في طب العيون المركب  L-ethambutol ولكن المركب D-ethambutol يستخدم لعلاج مرض السل. 

أخيرًا ، يمكن أن تختلف فعالية الأيزومرات الفراغية اعتمادًا على مدى نجاح إنشاء التأثير المطلوب.

تظهر هذه النتائج الدوائية والحركية الدوائية أنه ، في كثير من الأحيان ، يكون لأحد الأشكال الكيرالية التأثير المطلوب في الجسم بينما قد يكون للآخر آثار جانبية غير مواتية أو خطيرة أو تأثير آخر تمامًا.

نتيجة لذلك ، يجب أن تكون الأدوية التي تم إنشاؤها في بيئة دوائية نقية تمامًا ، مما يعني أنه يجب أن يكون لديها المتماثل L أو D المطلوب. تتمتع إحدى منتجات enantiomer بالمزايا التالية:

1. المزيد من المواد الصيدلانية المتخصصة

2. مؤشر علاجي أعلى ، يقارن جرعة دواء يستخدم لأغراض علاجية ذات التأثير المقصود بالجرعة التي يصبح عندها سامًا.

3. أقل فرصة للتفاعلات الدوائية مع المواد الأخرى في الجسم

أصبح اكتشاف الأدوية المرشحة الجديدة ممكنًا من خلال الأيزومرية الفراغية ، والتي تساعد أيضًا على تحسين فعالية الأدوية المتاحة حاليًا وسلامتها وإمكاناتها. حلت الأدوية الانانشيومرية النقية بشكل صارم محل العديد من الخلطات الراسيمية (مجموعات تشتمل على كل من الانانشيومرات L & D) ، مما أدى إلى تحسين الفعالية وتقليل السمية.

الكيتامين ، ثيوبينتون ، إيزوفلورين ، إنفلوران ، ديسفلوران ، أتراكوريوم ، ميبيفاكين ، بوبيفاكين ، ترامادول ، أتروبين ، إيزوبروتيرينول ، ودوبوتامين هي أمثلة قليلة على الأدوية الكيرالية المستخدمة في التخدير.

في الوقت الحالي ، ساعدنا فهم التماثل في تطوير بدائل دوائية أكثر أمانًا وفعالية للأدوية الأحدث والأقدم. خضعت العديد من الأدوية المتاحة حاليًا لعملية تحول الدوران ، أو تغير من خليط راسيمي إلى أحد أيزومراته.

محمد حماد جاسم عباس العجيلي أ.م.د

دكتوراه في كيمياء حياتية سريرية